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Impacto do erro de descodificação do mRNA na degeração e evolução celular
Investigador Responsável - Manuel Santos
Programa - POCI
Período de Execução - 2005-09-01 - 2008-08-31 (36 Meses)
Entidade Financiadora - FCT
Financiamento para o CESAM - 94717 €
Financiamento Total - 94717 €
Instituicão Proponente - Universidade de Aveiro


A descodificação do mRNA faz-se com erro em todos os tipos de células. Em condições normais de crescimento, o ribosoma descodifica o mRNA a alta velocidade com baixo erro. Tal, é garantido por vários factores da tradução do mRNA, nomeadamente o próprio ribosoma, factores de alongamento e terminação (EFs e RFs), aminoacil-tRNA synthetases (aaRSs) e enzimas modificadoras do RNA. Destes factores, as aaRSs e os tRNAs têm um papel importante porque estão envolvidas em dois passos críticos da tradução do mRNA: a transferência de amino ácidos e a descodificação dos codões no ribosoma. A fidelidade de descodificação do mRNA tem sido intensamente estudada aos níveis bioquímico e estrutural, existindo já um conhecimento muito aprofundado do mecanismo de descodificação do mRNA ao nível molecular e atómico. Por exemplo, o ribosoma, tRNAs, várias aaRSs, factores de alongamento e terminação e enzimas modificadoras do RNA já foram cristalizados, existindo estruturas tridimensionais de alta resolução para estas moléculas. Apesar disto, vários aspectos da fidelidade da síntese proteica permanecem obscuros ou mal compreendidos. Por exemplo, não se sabe quanto é que o erro de descodificação aumenta em situações de stresse, envelhecimento e doença e o impacto da baixa fidelidade de descodificação na degeneração celular e na doença humana ainda não foi devidamente estudado. Apesar disto, existe alguma evidência experimental sugerindo que o erro de descodificação do mRNA tem impacto no cancro, envelhecimento e nas doenças auto-imunes e neurodegenerativas. O laboratório do IP estuda o mecanismo de descodificação do mRNA há vários anos, usando a levedura como modelo experimental. Linhas celulares recentemente construídas por engenharia genética mostram que o aumento do erro de tradução do mRNA cria heterogeneidade celular, destabiliza o genoma e proteoma e introduz alterações significativas no perfil global de expressão genética. Induz, ainda, o aparecimento de fenótipos degenerativos sugerindo que a levedura é um excelente modelo experimental para investigar o efeito do erro de descodificação do mRNA na degeneração e evolução celular. Espera-se que tais estudos contribuam significativamente para elucidar este fenómeno biológico de importância médica que tem sido esquecido pela comunidade científica. Este projecto representa a primeira tentativa de estudo da fidelidade de descodificação do mRNA numa perspectiva funcional com o objectivo de elucidar o seu impacto na doença humana.




Membros neste projecto

Investigador

Bolseiro
Inv. Principal
Investigador

Financiamento do CESAM: